La entrenadora nucleica (II)

(Viene de la parte I)


La gravedad del problema hizo huir a la mayoría de los investigadores de esta inviable posibilidad que, sin embargo, Katalin estaba decidida a explorar. Llegó a pasar una Navidad y una Nochevieja realizando experimentos y solicitando subvenciones que le denegaban por sistema. En la universidad le dieron un ultimátum: si continuaba su empeño en ese callejón sin salida, sería degradada de su posición académica y se recortaría su retribución salarial. El aliento del dragón volvió a devastar a Katalin. En esa misma semana se le diagnosticaba un cáncer, y su esposo, que había viajado para recoger su tarjeta de residencia, quedó atrapado en Hungría durante seis meses por un problema de visado. Cargada de determinación, aceptó sus humillantes condiciones académicas prometiéndose a sí misma que perseguiría el problema con tenacidad. 

En 1997, una época en la que aún había que acudir a la fotocopiadora para obtener los artículos de las revistas científicas impresas, Katalín coincidió con Drew Weissman junto a aquella Xerox por la que a veces había que pelearse, y se pusieron a charlar sobre lo que hacían. Drew, un inmunólogo recién trasladado a la Universidad de Pensilvania, tenía lo que Katalín tanto necesitaba: un oído interesado en su idea y fondos para financiar los experimentos, por lo que pronto establecieron una asociación.

Drew Weissman con Katalin Karikó


La siguiente década traería nuevos horizontes para Katalín y para su hija. Susan ingresa en 2000 en la misma universidad en la que su madre continúa trabajando degradada al más bajo escalafón académico. La estudiante, que había decidido abandonar los deportes para centrarse en la exigencia de las asignaturas, comprende el error de su decisión. Tras ojear algunos folletos, decide intentarlo con el remo mientras cursa su segundo año, y lo que no había sucedido con otros deportes a los que se había acercado, ocurre con el remo. Algo en su interior hizo “clic”. Cuando ya comenzaba a destacar en esta disciplina, surgió la oportunidad en forma de campeonato nacional. El entrenador sustituyó a Helen Adams, que arrastraba una enojosa lesión de muñeca, y cedía a Susan su asiento en la embarcación. Lo cierto es que, después de tres años consecutivos con resultados mediocres en varias competiciones, su equipo se alzó con el campeonato. Desde ese momento lo tuvo muy claro. Tras graduarse y concluir una maestría en criminología, puso toda su determinación en hacer realidad su sueño olímpico en Beijing 2008. De casta le viene al galgo. 

A la sazón, Katalin y Drew trataban de identificar cuál o cuáles de los nucleósidos constituyentes del ARN —adenosina (A), citidina (C), guanosina (G) y uridina (U)— provocaba la reacción del sistema inmune. Entonces Katalin localizó un estudio con la información crucial. Se confirmaba que una de las letras que componen el código genético del ARN, en concreto la uridina, era la responsable de activar la adversa respuesta inmunológica. La clave, por tanto, era encontrar un compuesto análogo a la uridina, con la misma función en la secuencia de ARN pero que no disparase la reacción inmune. En 2005, Katalin y Drew publicaron un artículo donde revelaban las bondades del que algunos llaman “el quinto nucleósido”: la pseudouridina. 

Esta uridina “disfrazada” es una variante que se encuentra de manera natural en prácticamente todos los organismos, que procura estabilidad y una traducción del ARN a proteínas de manera más precisa. Su diferencia con la uridina consiste exclusivamente en remplazar un enlace carbono-nitrógeno por otro carbono-carbono, pero esta mínima modificación lo cambia todo. Como en aquella competición de remo en que la lesionada Helen era sustituida por Susan, la "entrenadora" Katalin propuso una secuencia de ARN donde la pseudouridina sustituía a la uridina. Esta secuencia se vuelve más estable, aumenta su capacidad de traducción y lo más importante: no despierta al dragón del sistema inmune.

El artículo de Katalin, aceptado para publicar 6 días antes de que Susan ganase la medalla de oro, concluye con esta frase: 

Las mejoras conferidas por la pseudouridina hacen del ARN mensajero una herramienta prometedora para la vacunación. 

Once meses y un día. Este período de tiempo, que suena a condena de prisión, ha sido el transcurrido entre el descubrimiento del coronavirus causante de la COVID-19 (7 de enero de 2020) y la primera vacuna ARN contra el SARS-CoV-2 (8 de diciembre de 2020), recibida por la británica Margaret Keenan. Sin duda, un lapso demasiado breve para obrar el milagro de combatir una enfermedad pandémica. En ciencia, los prodigios no llegan por revelación o por contingencia; los momentos "eureka" son muy escasos porque sus logros implican mucho tiempo y perseverancia, como la de Katalin Karikó y su denostada ocurrencia. Una idea que comenzó a gestarse hace cuatro décadas y que se ha materializado para, literalmente, salvar al mundo.


Adenda: Recomiendo visionar este magnífico vídeo del Dr. Lluís Montoliu (@LluisMontoliu) donde explica cómo se modifica la secuencia de ARN para hacerla viable como vacuna. Emplea piezas de TENTE, la versión española de LEGO con la que tantos niños disfrutamos, para ensamblar el modelo de ARN.



Referencias:

Karikó, K. et al. (2005). Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. doi: 10.1016/j.immuni.2005.06.008

Karikó, K. et al. (2008). Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmnugenic vector with increased translational capacity and biological stability. doi: 10.1038/mt.2008.200
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Esta entrada participa en el blog de narrativa científica Café Hypatia con el tema #PVgigantes.

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